El Puerto de Santa María es una ciudad muy relacionada de forma directa con Cristobal Colón y con América. Cuenta Fray Bartolomé de las Casas que «un marinero tuerto» le dio información a Colón «estando en El Puerto de Santa María» sobre «aquella tierra a la cual no pudieron llegar por los terribles vientos». También los menciona su hijo Hernando Colón en su Historia del Almirante.
Estos tres aspectos se hacen más palpables en las ciudades que estuvieron directamente implicadas en este acontecimiento, como es el caso de El Puerto de Santa María.
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Ya a principios del siglo XV, El Puerto tenía un lugar reconocido en el circulo mercantil y naviero. Desde esta ciudad se fletaban naves que recorrían las rutas de las especies, la seda, etc. Su infraestructura es astilleros, instituciones de comercio y formación de marineros y navegantes, la situó por delante de la mayoría de ciudades portuarias. Prueba de esto son algunos hechos anecdóticos, aunque no por ello menos significativos, que tienen como escenario esta localidad. Quizás entre los más importantes figura el cartógrafo Juan de la Cosa, vecino de la Ciudad y autor del primer mapamundi de la historia que incluía el continente americano, era propietario de la Nao Santa María que él mismo pilotara en la primera expedición de Cristóbal Colón. Pero, en realidad, el impacto más palpable es el patrimonio histórico, arquitectónico y humano que nos queda de aquellos siglos.
El ser base de la Capitanía General de la Mar Océana implicó el estar constantemente al día de los devenires políticos internacionales con lo que todos los acontecimientos históricos se hicieron notar de una forma muy directa en la evolución de la ciudad.
Su condición mercantilista, la configuró como residencia de comerciantes (Cargadores a Indias), que, al construir sus lujosas viviendas, conformaron un conjunto monumental jalonado de Casas-Palacios y diversos edificios civiles y religiosos de lo que aún podemos disfrutar en su mayoría.Y por último, y no por eso menos importante, el devenir de esta ciudad, acostumbrada a recibir viajeros procedentes de todos los rincones del mundo, y la variedad de orígenes de sus pobladores, la convirtió en un lugar, donde todos aquellos que se acercan, encuentran un poco de su propia historia.